(글: (주)아이피에스바이오 송지환 대표)
헌팅턴병은 어떤 병인가요?
4번 염색체의 단완에 위치한 헌팅틴 유전자 (HTT, Huntingtin, HGNC ID: 4851, 22.05기준)의 염기 서열 내 폴리글루타민 (CAG) 삼염기 반복 수에 따른 증상 표현 ⓒ질병관리청 희귀질환 헬프라인
헌팅턴병 (Huntington’s disease)은 1872년 미국 의사인 조지 헌팅턴 (George Huntington)에 의해 처음 보고된 신경질환으로, 상염색체 우성으로 발병되는 희귀한 유전병입니다. 헌팅턴병은 돌연변이 헌팅틴 단백질 (mutant huntingtin, mHTT)에 의해 유발되며, 주로 뇌의 선조체(corpus striatum) 부위에서 신경세포의 손상이 일어납니다. 이로 인해 환자들은 주로 운동과 인지기능에 문제가 생깁니다.
헌팅턴병은 유전자 검사를 통해 조기 진단이 가능한 질환이지만, 현재까지 근본적인 치료법이 없으며, 병이 진행되는 동안 일시적인 증상 완화 처치만 이루어지고 있습니다.
현재 헌팅턴병 치료제로 승인받은 약물은 VMAT2 억제기전으로 도파민의 감소를 유도하는 약물인 tetrabenazine (Xenazine, 제나진)과 deutetrabenazine (Austedo, 오스테도)의 2종이 있는데, 이들은 헌팅턴병의 대표적인 증상인 무도증 (chorea, 전신에 나타나는 불수의적인 과운동증)의 조절에는 효과적이지만, 우울증이나 자살 충동과 같은 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. 또한, 약물을 복용한 후에 나타나는 롤러코스트 효과도 발생할 수 있어 주의가 필요합니다.
최근 들어 돌연변이 헌팅틴 단백질을 유전자 수준에서 억제하는 antisense oligonucleotide (ASO) 등을 이용한 유전자 치료 방법이 주목을 받았으나 임상 3상에서 유효성을 입증하지 못하여 중단되어 큰 실망을 안겨준 바가 있습니다. 현재는 더 젊은 환자군을 대상으로 한 새로운 임상시험을 진행하고 있는데, 그 결과는 아직 명확하지 않습니다. 따라서 새로운 치료법을 개발하는 노력이 지속적으로 요구되고 있는 상태입니다.
헌팅턴병 환자를 대상으로 한 줄기세포 연구는 현재 어느 단계인가요?
헌팅턴병은 유전병이기 때문에, 돌연변이가 일어난 부분을 제거하거나 정상 유전자로 대체시키는 방식이 과학적으로는 타당해 보입니다. 하지만 유전자 치료만으로 지난 수년 또는 수십년 동안 쌓인 조직학적·병리학적인 문제들을 모두 고쳐내는 것은 쉽지 않습니다. 그래서 최근에는 줄기세포를 이용하여 보다 근본적인 치료법을 개발하는데 관심이 집중되고 있습니다.
1990년대부터 헌팅턴병 치료를 위해 낙태된 태아 신경조직을 포함한 여러 종류의 줄기세포를 이용한 연구가 지속적으로 이루어져 왔습니다. 2018년에는 보다 체계적으로 효과적인 줄기세포 치료제를 개발하기 위해 각국의 전문가들이 모여 Stem Cells for Huntington’s Disease (SC4HD)라는 국제적인 컨소시엄을 만들어 활동하고 있습니다. 지금까지의 연구결과를 종합하면, 기존의 태아유래 신경줄기세포, 골수유래 중간엽줄기세포의 경우, 이미 치료효과가 제한적이라고 알려져 있고, 배아줄기세포는 아직 전임상 연구단계에 머물러 있는 상황입니다.
㈜아이피에스바이오(이하 당사) 연구팀은 헌팅턴병에 대한 새로운 치료법을 개발하기 위해 유도만능줄기세포 (iPSC) 를 사용하고 있습니다. iPSC를 사용하여 만든 신경전구세포 (human iPSC-derived neural precursor cells, 이하 NPC)를 헌팅턴병 동물모델인 YAC128 마우스에 이식하여 실험을 진행하였습니다. 그 결과 이상 운동증과 인지기능 장애 등 헌팅턴병의 주요 증상 중 상당 부분을 개선하는 효과를 관찰했다고 보고한 바 있습니다. 당사는 국내에서는 유일하게 국제 컨소시엄인 SC4HD에 참여하고 있으며, 특히 iPSC 분야를 주도하고 있습니다.
Stem Cells for Huntington’s Disease(SC4HD) 국제 컨소시엄 출범 ⓒ범부처재생의료기술개발사업단
당사 연구팀은 건강하고 활성이 높은 HLA-homozygous 유도만능줄기세포 유래 신경전구세포 (iPSC-NPC)를 개발 중에 있습니다. 이 신경전구세포는 헌팅턴병에 대한 근원적인 치료제로 개발되어 임상에 적용될 계획입니다. 당사는 이를 목표로 설립된 회사로서, 전 세계에서 유일하게 헌팅턴병을 대상으로 유도만능줄기세포를 이용한 신경전구세포(NPC) 치료법을 개발하고 있는 중입니다. 이러한 노력을 통해 헌팅턴병의 치료에 새로운 가능성을 열고자 노력하고 있습니다.
YAC128 헌팅턴병 마우스 모델에서 유도만능줄기세포 유래 신경전구세포의 치료 효과 및 기전에 대한 모식도 ⓒ범부처재생의료기술개발사업단
유도만능줄기세포로부터 분화시킨 신경전구세포, NPC의 효능은 어떤가요?
당사에서 개발 중인 세포치료제 NPC는 신경세포 (neuron), 성상교세포 (astrocyte), 희소돌기아교세포 (oligodendrocyte)로 모두 분화할 수 있는 능력을 가지고 있는 신경전구세포입니다.
이 NPC는 헌팅턴병 환자의 뇌에 이식된 후 손상된 신경조직 또는 신경세포를 복구하고, 신경영양인자를 공급하며, 염증·면역반응을 조절하고, 신경가소성 복구 등의 메커니즘을 통해 결과적으로 신경재생 (neural regeneration) 및 신경보호 (neuroprotection) 효과를 나타낼 것으로 예상하고 있습니다.
유도만능줄기세포로부터 분화시킨 신경전구세포, NPC의 분화능과 이식 후 치료 작용 기전 ⓒ범부처재생의료기술개발사업단
이를 통해 헌팅턴병 환자들의 병의 진행을 억제하거나 증세를 완화시키고 더 나아가 손상된 신경조직 및 신경기능 회복을 통해 정상적인 일상생활을 되찾을 수 있는 재생치료가 가능할 것으로 기대됩니다. 따라서 만일 이 치료법이 성공하면, 헌팅턴병뿐만 아니라 국내외의 많은 희귀질환 환자들에게 줄기세포를 이용한 혁신적인 치료제로서의 가능성을 제시할 것으로 기대되고 있습니다.
세포이식 후 면역거부반응은 없나요?
유도만능줄기세포는 만일 HLA 형이 일치하는 환자에게 이식할 경우, 면역거부반응이 일어나지 않거나 최소화될 수 있어 면역거부반응 문제를 획기적으로 해결할 수 있다는 큰 장점을 갖고 있습니다. 당사 연구팀은 HLA 동형접합성 (HLA-homozygous) 유도만능줄기세포를 사용하여 신경전구세포인 NPC로 분화시켜 사용할 계획입니다. 앞으로 GMP에서 생산될 임상등급의 NPC DP (drug product)의 경우 최대 50만명 이상의 환자에게 투여할 수 있는 분량이기 때문에 ready-to-use, off-the-shelf iPSC 치료제로서의 큰 파급력을 기대할 수 있습니다.
당사가 세계 최초로 시도하는 면역거부반응이 없는 HLA 동형접합성 신경전구세포 NPC가 헌팅턴병 임상시험에서 성공한다면 전 세계 헌팅턴병 환자들을 포함하여 많은 희귀난치병 환자들에게 큰 희망을 줄 수 있습니다.
난치병 치료제, 희귀의약품은 무엇인가요?
국내 헌팅턴병 환자 수는 2021년도 건강보험심사평가원 자료에 의하면 314명에 불과하지만, 헌팅턴병 환우회에 따르면 최대 2,000명까지 추정됩니다. 이는 유병인구가 2만명 이하에 해당되므로 희귀질환에 속합니다. 희귀질환에 지정된 경우, 질병관리청 관리하에 의료비를 대폭 지원받을 수 있습니다. 희귀질환 치료제의 경우, 식약처로부터 ‘개발단계 희귀의약품 지정’을 받게 되면 우선 허가, 허가기준 변경, 수수료 감면, 조건부 허가 등이 가능하며, 아울러 품목허가 유효기간도 10년으로 연장이 가능하여 큰 이점을 갖게 됩니다.
당사는 이와같이 희귀질환이 갖는 개발단계에서의 이점을 적극 활용하여 일차적으로 국내에서 임상 1/2a을 통해 안전성과 효력을 확인한 후 국내에 비해 환자 수가 월등하게 많은 미국 등지에서의 글로벌 임상을 추진하고자 합니다.
또한 임상등급 HLA-homozygous iPSC-NPC를 이용하여 투여경로와 부위가 유사한 뇌졸중, 알츠하이머병 등 난치성 또는 퇴행성 신경계질환 새로운 줄기세포 치료법 개발으로까지 적응증을 확장시켜 나갈 계획입니다.
이와 같은 연구개발 전략을 통해 당사는 유도만능줄기세포를 이용한 난치성 신경계 질환 세포치료법 개발을 선도하는 글로벌 기업으로 발전해 나가고자 합니다.
